2014年05月21日

啥?免疫治疗还会出现脑炎、心肌炎、肾衰、失明 该咋办?!

  原标题:啥?免疫治疗还会出现脑炎、心肌炎、肾衰、失明... ...该咋办?!

  近年来,以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的免疫检查点剂(ICI)相关不良反应(irAE)越来越受到大家的重视。其中,常见不良反应部位包括皮肤、胃肠道、肺、肝脏、骨骼肌、内分泌系统等,少见不良反应则可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼等器官。常见irAE在各个指南中均有详细介绍,也有较多学术报告加以深入剖析,临床医生有据可循,患者经治疗后大多能够康复。然而,少见不良反应虽然发生率低,但是后果可能非常严重。由于系统性或学术报告较少,临床医生缺乏足够的诊疗经验,稍有迟疑或诊治延迟,就可能给患者带来严重后果。为了让广大医务工作者更加详尽地了解少见irAE,本文将就其进行系统归纳总结,帮助大家识别和处理少见irAE,减少严重并发症出现的可能性。

  既往面对irAE时,临床上基本遵循美国国家综合癌症网络(NCCN)、美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等指南,然而上述指南均基于国外研究数据,并不适合国人应用。2019年4月27日,中国临床肿瘤学会(CSCO)颁布了《免疫检查点剂相关的毒性管理指南》,较为详细地阐述了少见irAE处理原则,本文基于上述指南,对少见irAE进行概要阐述,以飨读者。

  神经系统irAE主要包括,重症肌无力、格林-巴利综合征、免疫性脑炎、感觉运动性外周神经病、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎等,表现为头痛、头昏、感觉运动障碍、植物神经功能障碍、肌无力、瘫痪、呼吸肌等,3级以上发生率低于1%。

  神经系统毒irAE诊断时需要通过详细询问病史、全面神经系统查体、头颅及脊髓磁共振成像(MRI)、脑脊液等检查排除其他病因导致的神经系统症状。患者发生神经系统irAE,尽早请神经内科会诊,协助诊治。

  格林-巴利综合征、横断性脊髓炎发生后永久停用ICI,并给予甲基泼尼松龙以及免疫球蛋白或血浆置换治疗;

  无菌性脑膜炎、脑炎需要排除病毒、细菌等感染性疾病,在脑脊液检查结果未明确以前,可以给予阿昔洛韦及抗生素经验性治疗。其中,1-2级免疫性脑炎治疗时甲基泼尼松龙剂量加倍,为1-2 mg/kg/d;3-4级免疫性脑炎给予大剂量甲基泼尼松龙(1 g/天)冲击治疗3-5天,可联合免疫球蛋白,必要时血浆置换或利妥昔单抗治疗。

  神经系统irAE出现以后,要求早期快速诊断、及时停止免疫治疗药物、联合激素治疗,积极治疗后有可能完全恢复由免疫导致的神经系统疾病。

  血液系统irAE极为罕见,大多以个案形式报道,3级以上发生率低于1%,包括免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少症、免疫性血小板减少症、获得性血友病等,表现为贫血、发热、黄疸、瘀斑、出血、感染等症状。

  血液系统irAE诊断需行血常规、网织红细胞、骨髓象、铁蛋白、血清铁、肝肾功能、维生素B12、叶酸、自身抗体、病毒、细菌等检查排除其他原因导致的血液系统异常。

  3-4级血液系统irAE,永久停止ICI,立即请血液科会诊,糖皮质激素治疗,必要时给予利妥昔单抗、免疫球蛋白、环孢素和吗替麦考酚酯等。

  心血管系统irAE发生率不超过1%,包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损等,主要的症状有胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、急性心衰等。

  对心血管系统irAE的诊断行心电图(ECG)、B型钠尿肽(BNP)、心肌酶谱、血细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、心脏超声或MRI等检查。对于疑似或者确诊为心血管系统irAE,及时请心内科医师会诊,讨论继续使用ICI的风险和获益、使用糖皮质激素的时机及各项检查的时间。

  1-2级心血管系统irAE,需要密切随访,并积极处置心脏基础疾病,控制心脏疾病相关因素(如高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等);

  3-4级心血管系统irAE,永久停止ICI,高剂量糖皮质激素(甲基泼尼松龙1 g/日)直至心脏功能恢复到基线周内逐渐减量,对激素无效患者,可给予免疫球蛋白、英夫利西单抗。

  心肌炎常严重的不良反应,可能患者生命,需要特别重视。个例安全性病例报告数据库(VigiBase)和世界卫生组织(WHO)数据库共登记了101例严重的免疫相关心肌炎的病例,病死率为46%(46/101)。由于心肌炎较难确诊,需要对有心脏症状的患者保持,如果确诊为心肌炎,考虑使用高剂量糖皮质激素冲击治疗。对于可疑心肌炎的患者,需要根据检查结果(如肌钙蛋白)确定何时开始糖皮质激素治疗。

  肾脏irAE较少见,CTLA-4剂一般发生在治疗后的2-3个月,PD-1剂治疗后的3-10个月出现,表现为血清肌酐升高、急性肾功能衰竭等。

  对肾脏irAE的诊断行肾功能、尿蛋白、尿常规、泌尿系统超声等检查,排除其他原因导致的肾功能异常。

  2级肾脏irAE,暂停ICI,经糖皮质激素治疗后恢复到1级以下,可以继续ICI治疗;

  3-4级肾脏irAE,永久停用ICI,并给予糖皮质激素,必要时给予硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、英夫利西单抗等药物及透析治疗。

  眼irAE发生率低于1%,包括葡萄膜炎、结膜炎、眼眶炎、眼睑炎、巩膜外层炎、视神经水肿、溃疡性结膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征等,表现为视力模糊、视物扭曲、飞蚊症、红眼症、畏光、色觉改变、视野改变、盲点、动眼疼痛、眼睑水肿、复视、视力等。

  有眼睛症状的患者需要在眼科指导下行双眼视力、瞳孔大小及对光反射、虹膜反射、色觉、眼底检查等。

  2级眼irAE,暂停ICI,给予局部或者糖皮质激素、睫状肌剂治疗;

  3-4级眼irAE,永久停止ICI,请眼科医师会诊,并给予局部或者糖皮质激素治疗;

  目前,对于少见irAE并没有准确定义,参照《CSCO免疫检查点剂相关的毒性管理指南》,其3-4级发生率大多小于1%,而伊匹木单抗和纳武利尤单抗导致的肾脏毒性最高为1.7%。参考上述数据,我们将3-4级irAE的发病率低于2%定义为少见irAE,但还需要更多的临床数据加以佐证。

  少见irAE一旦发生则可能非常严重,甚至生命(例如心肌炎、格林-巴利综合征等),因此在ICI治疗开始时、治疗过程中及治疗结束以后,均需要对血液、心脏、肾脏、神经系统等器官定期监测。同时,我们在免疫治疗过程中需要重视和深入的认识少见不良反应,一旦出现可疑少见不良反应,及时明确诊断、及早治疗。

  目前各个指南对少见irAE的处理并不完全一致,如针对1-2级心血管系统irAE,ASCO指南停用ICI,CSCO指南没有明确要求停止ICI,这就要求我们在今后的临床工作中继续收集相关数据,希望在下一版的指南中能够完善相关内容。

  遇到不明原因的病情变化或症状,有可能是少见irAE时,及时多学科联合会诊,寻找疾病病因,不能排除irAE时,可给予激素诊断性治疗3-5天,观察病情是否改善,如果病情加重而且还不能排除irAE时,可给予免疫球蛋白、英夫利昔单抗、血浆置换等治疗。

  多种联合治疗时,可能使不良反应的发生率提高,发生时间提前,需仔细甄别少见irAE的叠加效应,如顺铂化疗联合ICI可能增加肾脏的毒性,紫杉醇联合ICI可能增加神经、心脏毒性,TKI药物联合ICI可能增加间质性肺炎、肝炎及皮肤毒性。联合治疗发生不良反应以后,我们要鉴别导致不良反应发生可能的病因,及时停用相关药物,对因治疗。同时,在后续的治疗过程中,我们还需要规避相关风险,例如使用ICI治疗肺癌患者的过程中发生了肺炎,在选择放射治疗该患者时要考虑放射性肺炎的发生率可能会增加。

  少见irAE的发生机制还不完全清楚。目前的文献报道少见irAE的发生机制与常见irAE一致,包括活化的T细胞正常组织、炎症性细胞因子增加、自身抗体增加、CTLA-4异位表达致ADCC等。IrAE可能的发生机制不能完全解释临床现象,还有待进一步研究。

  目前针对irAE的预测标志物已有少量研究,但是都还没有应用于临床,而少见irAE与常见irAE的生物标志物也没有大的差异。IrAE作为标志物对免疫治疗疗效的预测也存在争议,目前的共识是发生irAE不是治疗有效的前提。白癜风被认为是ICI治疗预后的标志物,但是如果合并少见不良反应则可能不是效应的指标。